Question

【題目】閱讀下列短文，回答相關(guān)問題。

細(xì)胞感知氧氣的分子機(jī)制

2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了威廉·凱林、彼得·拉特克利夫以及格雷格·塞門扎三位科學(xué)家，他們的貢獻(xiàn)在于闡明了人類和大多數(shù)動(dòng)物細(xì)胞在分子水平上感知、適應(yīng)不同氧氣環(huán)境的基本原理，揭示了其中重要的信號(hào)機(jī)制。

人體缺氧時(shí)，會(huì)有超過300種基因被激活，或者加快紅細(xì)胞生成、或者促進(jìn)血管增生，從而加快氧氣輸送——這就是細(xì)胞的缺氧保護(hù)機(jī)制�？茖W(xué)家在研究地中海貧血癥的過程中發(fā)現(xiàn)了“缺氧誘導(dǎo)因子”（HIF）。HIF由兩種不同的DNA結(jié)合蛋白（HIF-la和ARNT）組成，其中對氧氣敏感的是HIF-la，而ARNT穩(wěn)定表達(dá)且不受氧調(diào)節(jié)，即HIF-la是機(jī)體感受氧氣含量變化的關(guān)鍵。

當(dāng)細(xì)胞處于正常氧條件時(shí)，在脯氨酰羥化酶的參與下，氧原子與HIF-la脯氨酸中的氫原子結(jié)合形成羥基。羥基化的HIF-la能與VHL蛋白結(jié)合，致使HIF-la被蛋白酶體降解。在缺氧的情況下，HIF-la羥基化不能發(fā)生，導(dǎo)致HIF-la無法被VHL蛋白識(shí)別，從而不被降解而在細(xì)胞內(nèi)積聚，并進(jìn)入細(xì)胞核與ARNT形成轉(zhuǎn)錄因子，激活缺氧調(diào)控基因。這一基因能進(jìn)一步激活300多種基因的表達(dá)，促進(jìn)氧氣的供給與傳輸。

HIF控制著人體和大多數(shù)動(dòng)物細(xì)胞對氧氣變化的復(fù)雜又精確的反應(yīng)，三位科學(xué)家一步步揭示了生物氧氣感知通路。這不僅在基礎(chǔ)科學(xué)上有其價(jià)值，還有望為某些疾病的治療帶來創(chuàng)新性的療法。比如干擾HIF-la的降解能促進(jìn)紅細(xì)胞的生成治療貧血，同時(shí)還可能促進(jìn)新血管生成，治療循環(huán)不良等。

請回答問題：

（1）下列人體細(xì)胞生命活動(dòng)中，受氧氣含量直接影響的是___。

A．細(xì)胞吸水 B．細(xì)胞分裂 C．葡萄糖分解成丙酮酸 D．興奮的傳導(dǎo)

（2） HIF的基本組成單位是____人體劇烈運(yùn)動(dòng)時(shí)，骨骼肌細(xì)胞中HIF的含量_______，這是因?yàn)?/span>____。

（3）細(xì)胞感知氧氣的機(jī)制如下圖所示。

①圖中A、C分別代表___________、______________。

②VHL基因突變的患者常伴有多發(fā)性腫瘤，并發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)有異常增生的血管。由此推測，多發(fā)性腫瘤患者體內(nèi)HIF-Ia的含量比正常人__________。

③抑制VHL基因突變的患者的腫瘤生長，可以采取的治療思路有___________。

Answer 1

【答案】BD 氨基酸 上升 人體劇烈運(yùn)動(dòng)時(shí)，骨骼肌細(xì)胞內(nèi)缺氧，HIF-1ɑ羥基化不能發(fā)生，導(dǎo)致HIF-1ɑ無法被VHL蛋白識(shí)別，HIF不被降解而在細(xì)胞內(nèi)積聚 HIF-1ɑ VHL蛋白分子 高 加速HIF-1ɑ降解；阻斷HIF-1ɑ進(jìn)細(xì)胞核；抑制HIF-1ɑ與ARNT結(jié)合形成轉(zhuǎn)錄因子等

【解析】

閱讀材料可知：

1、人體缺氧時(shí)，會(huì)有超過300種基因被激活，或者加快紅細(xì)胞生成、或者促進(jìn)血管增生，從而加快氧氣輸送--這就是細(xì)胞的缺氧保護(hù)機(jī)制。

2、缺氧誘導(dǎo)因子HIF由兩種不同的DNA結(jié)合蛋白（HIF-1ɑ和ARNT）組成，其中對氧氣敏感的部分是HIF-1ɑ；而蛋白ARNT穩(wěn)定表達(dá)且不受氧調(diào)節(jié)。所以，HIF-1α是機(jī)體感受氧氣含量變化的關(guān)鍵。

3、細(xì)胞處于正常氧條件時(shí)，在脯氨酰羥化酶的參與下，氧原子與HIF-1ɑ脯氨酸中的氫原子結(jié)合形成羥基。羥基化的HIF-1ɑ能與VHL蛋白結(jié)合，最終被蛋白酶體降解。在缺氧的情況下，HIF-1ɑ羥基化不能發(fā)生，導(dǎo)致HIF-1α無法被VHL蛋白識(shí)別，從而不被降解而在細(xì)胞內(nèi)積聚，并進(jìn)入細(xì)胞核與ARNT形成轉(zhuǎn)錄因子，激活缺氧調(diào)控基因。這一基因能進(jìn)一步激活300多種基因的表達(dá)，促進(jìn)氧氣的供給與傳輸。

4、研究生物氧氣感知通路，這不僅在基礎(chǔ)科學(xué)上有其價(jià)值，還有望為某些疾病的治療帶來創(chuàng)新性的療法。比如干擾HIF-1ɑ的降解能促進(jìn)紅細(xì)胞的生成來治療貧血，同時(shí)還可能促進(jìn)新血管生成，治療循環(huán)不良等。

（1）A、細(xì)胞吸水是被動(dòng)運(yùn)輸，不消耗能量，與氧氣含量無關(guān)，A錯(cuò)誤；

B、細(xì)胞分裂，消耗能量，受氧氣含量的影響，B正確；

C、葡萄糖分解成丙酮酸不受氧氣含量的影響，C錯(cuò)誤；

D、興奮的傳導(dǎo)，消耗能量，受氧氣含量的影響，D正確。

故選BD。

（2）據(jù)題干信息可知，HIF是蛋白質(zhì)，其基本組成單位是氨基酸。人體劇烈運(yùn)動(dòng)時(shí)，骨骼肌細(xì)胞內(nèi)缺氧，HIF-1ɑ羥基化不能發(fā)生，導(dǎo)致HIF-1ɑ無法被VHL蛋白識(shí)別，HIF不被降解而在細(xì)胞內(nèi)積聚，導(dǎo)致骨骼肌細(xì)胞中HIF的含量上升。

（3）①根據(jù)題干信息和圖示氧氣感知機(jī)制的分子通路，正常氧時(shí)，在脯氨酰羥化酶的參與下，氧原子與HIF-1α脯氨酸中的氫原子結(jié)合形成羥基。羥基化的HIF-1ɑ能與VHL蛋白結(jié)合，最終被蛋白酶體降解；缺氧時(shí)，HIF-1ɑ羥基化不能發(fā)生，導(dǎo)致HIF-1ɑ無法被VHL蛋白識(shí)別，從而不被降解而在細(xì)胞內(nèi)積聚，并進(jìn)入細(xì)胞核與ARNT形成轉(zhuǎn)錄因子，激活缺氧調(diào)控基因，故圖示中的A是HIF-1ɑ，B是O2，C是VHL蛋白，D是ARNT。

②VHL蛋白是氧氣感知機(jī)制的分子通路中一個(gè)重要分子，VHL基因突變的患者常伴有多發(fā)性腫瘤，并發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)有異常增生的血管，可推測與正常人相比，患者體內(nèi)HIF-1ɑ的含量高，因?yàn)槟[瘤細(xì)胞代謝旺盛，耗氧較多，因此對氧氣敏感的部分的HIF-1ɑ就高。

③要抑制此類患者的腫瘤生長，可以采取的治療思路有：加速HIF-1ɑ降解、阻斷HIF-1ɑ進(jìn)核、抑制HIF-1ɑ作為轉(zhuǎn)錄因子的活性等。