Question

【題目】2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予在低氧感應(yīng)方面做出貢獻(xiàn)的科學(xué)家。研究發(fā)現(xiàn)，合成促紅細(xì)胞生成素（EPO）的細(xì)胞持續(xù)表達(dá)低氧誘導(dǎo)因子（HIF-1a）。在氧氣供應(yīng)正常時，HIF-la合成后很快被降解；在氧氣供應(yīng)不足時，HIF-1a不被降解，細(xì)胞內(nèi)積累的HIF-1a可促進(jìn)EPO的合成，使紅細(xì)胞增多以適應(yīng)低氧環(huán)境，相關(guān)機(jī)理如下圖所示。此外，該研究可為癌癥等諸多疾病的治療提供新思路。

（1）如果氧氣供應(yīng)不足，HIF-1a進(jìn)入細(xì)胞核，與其他因子（ARNT）一起與EPO基因上游的調(diào)控序列結(jié)合，增強(qiáng)該基因的__________，使EPO合成和分泌增加。EPO刺激骨髓造血干細(xì)胞，使其__________，生成大量紅細(xì)胞，從而提高氧氣的運輸能力。

（2）正常條件下，氧氣通過__________的方式進(jìn)入細(xì)胞，細(xì)胞內(nèi)的HIF-1a在脯氨酰羥化酶的作用下被羥基化，最終被降解。如果將細(xì)胞中的脯氨酰羥化酶基因敲除，EPO基因的表達(dá)水平會__________（填“升高”或“降低”），其原因是__________。

（3）一些實體腫瘤（如肝癌）中的毛細(xì)血管生成滯后，限制了腫瘤的快速發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮生長因子能促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和毛細(xì)血管的生成。假設(shè)血管內(nèi)皮生長因子的合成與EPO合成的調(diào)節(jié)途徑類似，且途徑有兩個：途徑①相當(dāng)于圖中HIF-la的降解過程，途徑②相當(dāng)于HIF-1a對EPO合成的調(diào)控過程。為了限制腫瘤快速生長，可以通過調(diào)節(jié)途徑①和途徑②來實現(xiàn)，進(jìn)行調(diào)節(jié)的思路是__________。

Answer 1

【答案】轉(zhuǎn)錄 增殖分化 自由擴(kuò)散 升高 HIF-1a無法降解，在細(xì)胞內(nèi)積累，促進(jìn)EPO基因的表達(dá) 促進(jìn)途徑①進(jìn)行，抑制途徑②的進(jìn)行

【解析】

據(jù)題干和題圖分析，HIF-1a是低氧誘導(dǎo)因子，當(dāng)氧氣供應(yīng)正常時，HIF-la在脯氨酰羥化酶的作用下被降解；在氧氣供應(yīng)不足時，HIF-1a進(jìn)入細(xì)胞核中，與EPO基因調(diào)控序列結(jié)合，促進(jìn)促紅細(xì)胞生成素（EPO）的合成，據(jù)此分析。

（1）據(jù)圖可知，如果氧氣供應(yīng)不足，HIF-1a進(jìn)入細(xì)胞核，與其他因子（ARNT）一起與EPO基因上游的調(diào)控序列結(jié)合，增強(qiáng)該基因的轉(zhuǎn)錄，使EPO合成和分泌增加。EPO刺激骨髓造血干細(xì)胞，促進(jìn)其增殖和分化，生成大量紅細(xì)胞，從而提高氧氣的運輸能力。

（2）正常條件下，氧氣通過自由擴(kuò)散的方式進(jìn)入細(xì)胞，細(xì)胞內(nèi)的HIF-1a在脯氨酰羥化酶的作用下被羥基化，最終被降解。如果將細(xì)胞中的脯氨酰羥化酶基因敲除，則HIF-1a降解的途徑中斷，HIF-1a無法降解，在細(xì)胞內(nèi)積累，會進(jìn)入細(xì)胞核后，促進(jìn)EPO基因的表達(dá)，故EPO基因的表達(dá)水平會升高。

（3）血管內(nèi)皮生長因子的合成與EPO合成的調(diào)節(jié)途徑類似，途徑有兩個：途徑①相當(dāng)于圖中HIF-la的降解過程，途徑②相當(dāng)于HIF-1a對EPO合成的調(diào)控過程。根據(jù)題意，實體腫瘤（如肝癌）中的毛細(xì)血管生成滯后，會限制腫瘤的快速發(fā)展，故可通過抑制毛細(xì)血管的生成來限制腫瘤的快速生長，而血管內(nèi)皮生長因子能促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和毛細(xì)血管的生成，故可調(diào)控誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子凋亡來實現(xiàn)。因此，進(jìn)行調(diào)節(jié)的思路為：促進(jìn)途徑①即降解過程，抑制途徑②的進(jìn)行。